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A03-2 発生・分化のゲノムモダリティと疾患

本研究では、発生・分化異常の遺伝性疾患の原因として強く示唆されるコヒーシンおよびその関連因子の発生・分化に果たす役割を解明することを目標とする。今までに、申請者らは SMC タンパク質複合体のひとつであるコヒーシンが、クロマチン高次構造形成(クロマチンループ形成)において必須の役割を持つことを明らかにしてきた。コヒーシンのサブユニットやコヒーシンローダーなど、いわゆる、コヒーシン関連遺伝子の機能喪失型変異は、発生・分化異常の遺伝性疾患として知られているコルネリア・デ・ランゲ症候群(CdLS)や骨髄異形成症候群の原因である。また転写伸長因子 AFF4 の機能獲得変異、BRD4 の機能喪失型変異も CdLS 類似疾患の原因である。これらの事実は、転写装置の中にコヒーシンが位置づけられる可能性を強く示唆している。本研究では CdLS 関連疾患の患者由来の iPS および、疾患モデル細胞を用いた実験系と invitro 転写再構成系を併用し、コヒーシン関連因子の発生・分化における役割をゲノム学と遺伝学、生化学を動員して明らかにすることを目指す。これらの研究と並行して、Pore-C、Hi-C、ChIA-Drop、scRNA-seq、定量的 ChIP-seq、eSPAN、micro-C など、種々のゲノム解析技術を導入し、領域研究に供する。


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